05
2023-05
Citation
引文
膀胱癌（BCa）是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，順鉑是膀胱癌治療中的常用方案之一。然而，在實際治療過程中常因順鉑耐藥影響膀胱癌治療效果。
近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院林天歆/陳旭團隊在美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research）旗艦期刊Cancer Research雜志上發(fā)表題為NAT10 drives cisplatin chemoresis-tance by enhancing ac4C-associated DNA repair in bladder cancer的研究成果，首次揭示了NAT10介導(dǎo)的調(diào)控mRNA終止密碼子附近的ac4C來提高mRNA的穩(wěn)定性，為NAT10作為克服BCa中順鉑耐藥的治療靶點奠定了基礎(chǔ)。
研究背景
諸多證據(jù)表明，RNA修飾在腫瘤治療耐藥中發(fā)揮重要作用。以順鉑為基礎(chǔ)的化療是肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）新輔助治療和輔助治療的一線方案。然而，大約40%患者在根治性膀胱切除術(shù)后復(fù)發(fā)并導(dǎo)致多數(shù)患者死亡。因此，探究膀胱癌對順鉑耐藥的表觀轉(zhuǎn)錄學機制對提升膀胱癌治療有效率至關(guān)重要。
研究思路
通過超高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法、基因敲除等實驗方法分析NAT10靶點與順鉑耐藥的相關(guān)性。并由精科醫(yī)學李宏教授團隊協(xié)助構(gòu)建與患者膀胱癌的組織結(jié)構(gòu)和生物學特征高度相似的類器官（Bladder cancer-derived organoid; BCDO），利用包括BCDO在內(nèi)的實驗治療模型測試NAT10抑制劑Remodelin與順鉑聯(lián)用的藥效。
研究結(jié)果
01
RNA修飾與順鉑化療的關(guān)系
超高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法檢測細胞和腫瘤組織中RNA修飾水平的結(jié)果表明，順鉑能夠誘導(dǎo)ac4C修飾水平上調(diào)，且ac4C修飾水平與膀胱癌化療耐藥呈相關(guān)性。證明了NAT10介導(dǎo)ac4C修飾是由順鉑所誘導(dǎo)且與BCa化療耐藥呈正相關(guān)。
02
NAT10介導(dǎo)的ac4C調(diào)控機制
聯(lián)合acRIP-seq及RNA-seq的下游靶基因鑒定結(jié)果表明，NAT10通過直接與“CXX”序列位點相互作用催化ac4C對mRNA的修飾；免疫共沉淀檢測結(jié)果進一步證明NAT10通過阻止核酸酶的消化來招募HNRNPQ和THRAP3來增強mRNA的穩(wěn)定性。
03
NAT10與BCa細胞體外耐藥
體外細胞實驗及體內(nèi)化療動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，NAT10基因敲低后的膀胱癌細胞對順鉑的敏感性顯著提升。隨后通過免疫共沉淀和基因敲除實驗 ，團隊發(fā)現(xiàn)AHNAK調(diào)節(jié)的DNA損傷修復(fù)是NAT10誘導(dǎo)BCa順鉑耐藥性所必需的——NAT10調(diào)節(jié)的AHNAK通過將LIG4和XRCC4募集到染色質(zhì)以加強DNA損傷修復(fù)來促進順鉑耐藥性。
圖1 體內(nèi)化學療法測定模型的建立示意圖
圖2 手術(shù)切除腫瘤后各組的代表性圖像
04
NAT10抑制劑：Remodelin
Remodelin作為NAT10抑制劑以劑量依賴的方式顯著抑制NAT10表達從而抑制BCa細胞的活性。研究者通過細胞實驗、小鼠皮下化療耐藥模型 、小鼠膀胱癌原位動物模型、膀胱癌類器官模型等證實了NAT10抑制劑Remodelin能夠增強BCa細胞對順鉑化療的敏感性，是一種能夠改善順鉑療效的極具前景的藥物。
圖3 基于膀胱癌類器官的藥效檢測結(jié)果顯示：
1）NAT10抑制劑Remodelin以劑量相關(guān)性方式抑制類器官內(nèi)腫瘤細胞增殖（上圖）；
2）Remodelin與順鉑聯(lián)用能有效誘導(dǎo)順鉑耐藥膀胱癌類器官細胞凋亡（下圖）。
圖4 NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾促進BCa順鉑耐藥性的模型
總結(jié)
膀胱癌最為常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤每年在全球范圍內(nèi)造成數(shù)十萬計的新發(fā)病例與死亡。順鉑雖然是BCa的一線治療選擇，但大多數(shù)患者在治療周期后都會對順鉑產(chǎn)生耐藥并遭受腫瘤復(fù)發(fā)的困擾。本研究揭示了NAT10過度表達與BAc化療耐藥、復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的相關(guān)性。最終發(fā)現(xiàn)了NAT10抑制劑Remodelin與順鉑對聯(lián)用顯著增加了治療效果，驗證了其是一種潛在的、有效的化學耐藥BCa治療藥物。
熱評:
腫瘤耐藥問題一直是困擾臨床治療的重大挑戰(zhàn)，林天歆教授團隊利用多個實驗治療模型揭示了膀胱癌順鉑耐藥機制，并發(fā)現(xiàn)了Remodelin這一具有前景的改善順鉑療效的藥物。
近幾年，期刊上也出現(xiàn)了更多借助類器官模型輔助研究的高質(zhì)量科研文章。作為一種能夠很好地還原患者腫瘤異質(zhì)性的體外3D模型，患者來源的腫瘤類器官近年來越來越多被應(yīng)用在疾病機制模型研究，個體化精準治療、新藥研發(fā)等多個領(lǐng)域。我們相信隨著類器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗的積累，類器官平臺未來一定會為科研、臨床、藥研等領(lǐng)域做出更大貢獻。
精科亮點
精科醫(yī)學作為中國腫瘤類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，我們在類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時可以實現(xiàn)穿刺標本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類器官培養(yǎng)技術(shù)和試劑盒，能夠有效地延長樣本保護期，擴大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機構(gòu)開展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要技術(shù)上實現(xiàn)突破，并參與制定中國首個乳腺類器官團體標準。
參考文獻：
[1] Ruihui Xie, Liang Cheng, Ming Huang, Lin Huang, Ziyue Chen, Qiang Zhang, Hong Li, Junlin Lu, Hongjin Wang, Qianghua Zhou, Jian Huang, Xu Chen, Tianxin Lin; NAT10 drives cisplatin chemoresistance by enhancing ac4C-associated DNA repair in bladder cancer. Cancer Res 2023
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